Sabino Paciolla – 9/12/2022
Miliardi di dosi di vaccino sono state distribuite alla popolazione in tutto il mondo sulla base di una autorizzazione all’uso in emergenza (EUA) del vaccino Covid-19/BNT 162b2 di Pfizer-BioNTech concessa su dati di efficacia di soli 170 volontari che durante le prove di efficacia si sono ammalati di COVID-19. I 162 che hanno ricevuto un placebo (su un totale di 21.728 volontari) e gli 8 pazienti (su un totale di 21.720 volontari) che sono stati vaccinati hanno costituito la base delle dichiarazioni di efficacia del 95%.
Di seguito la traduzione di Sabino Paciolla di un articolo scritto da Jeyanthi Kunadhasan e pubblicato su Spectator Australia.
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Pochi sanno che l’autorizzazione all’uso in emergenza (EUA) del vaccino Covid-19/BNT 162b2 di Pfizer-BioNTech è stata concessa sulla base dei dati di efficacia di 170 pazienti. I 162 che hanno ricevuto un placebo e gli 8 pazienti che sono stati vaccinati hanno costituito la base delle dichiarazioni di efficacia del 95%.
Non si è parlato molto di questi pazienti. Da dove provengono? Possiamo avere una tempistica approssimativa su quando sono stati selezionati questi pazienti?
L’endpoint dello studio Pfizer-BioNTech(1) era l’insorgenza di un’infezione da Covid almeno 7 giorni dopo la dose 2, e l’efficacia del vaccino è stata misurata calcolando il rischio di malattia tra i vaccinati e i non vaccinati e determinando la percentuale di riduzione del rischio di malattia tra i vaccinati rispetto ai non vaccinati.(2)
I 170 pazienti sono stati individuati, sepolti in mezzo a centinaia di migliaia di pagine, rese disponibili solo su ordine del tribunale.
In un articolo(3) pubblicato su dailyclout.io, i miei coautori ed io siamo entrati nel dettaglio di come sono stati trovati. Abbiamo anche incrociato il nostro elenco con i dati demografici disponibili pubblicamente, ottenendo una corrispondenza perfetta. Pertanto, siamo certi che il nostro elenco di 170 pazienti, disponibile pubblicamente nel nostro articolo come foglio di calcolo excel, siano effettivamente i 170 che erano alla base dell’affermazione “efficace” nel mantra “sicuro ed efficace”.
Secondo il protocollo dello studio, una deviazione importante del protocollo nella popolazione valutabile per l’efficacia escluderebbe un partecipante dall’analisi finale. Questo ha senso: se si vuole dichiarare l’efficacia di un farmaco, lo si vuole fare sulla base di una popolazione che ha seguito correttamente il protocollo di sperimentazione e non ha avuto nessuno degli eventi squalificanti previsti dal protocollo.
Che cosa abbiamo trovato nella popolazione di 170 pazienti?
Uno dei 170 non ha ricevuto la dose corretta del prodotto in sperimentazione, un altro ha ricevuto un prodotto ematico entro 60 giorni, il che rappresenta una grave deviazione dal protocollo. Altri due sono stati ritirati dallo studio prima della data di emissione dell’EUA, ma sono stati comunque inclusi nei 170 pazienti. (Uno di loro non era d’accordo con il modo in cui era stato gestito dal punto di vista medico nello studio).
Abbiamo anche notato come l’intervallo di dosaggio (che nel protocollo era indicato in 21 giorni, con una tolleranza di 19-23 giorni tra la dose 1 e la 2) sia stato curiosamente ampliato a 19-42 giorni. Nel nostro articolo(4) mostriamo come almeno 1.410 pazienti, che altrimenti sarebbero stati considerati deviazioni dal protocollo per la mancata somministrazione del farmaco entro l’intervallo di dosaggio da 19 a 23 giorni, potrebbero essere inclusi in un’analisi finale se ampliato a 19-42 giorni. L’aspetto più importante è che sono stati inclusi 5 dei 170 pazienti.
Il piano di analisi statistica consentiva di modificare il protocollo(5) ove appropriato, ma affermava che le modifiche più importanti si sarebbero tradotte in una modifica del protocollo. In tutte le 14 versioni del protocollo non c’è mai stata una modifica formale del protocollo che formalizzasse un intervallo di dosaggio di 19-42 giorni. Infatti, l’emendamento 5 del protocollo (del 24 luglio 2020), effettuato 3 giorni prima dell’inizio formale della fase 2/3 dello studio, dichiara esplicitamente un intervallo di dosaggio di 21 giorni tra le due dosi.
Ci si chiede perché sia stato opportuno ampliare l’intervallo di dosaggio di un nuovo farmaco e dove sono i dati clinici a sostegno di questa mossa.
L’ampliamento dell’intervallo di dosaggio di un nuovo farmaco nella prima sperimentazione di questo farmaco non è considerato una modifica importante?
Anche le fasi precedenti di questo studio hanno utilizzato un intervallo di dosaggio di 21 giorni(6). È stata consentita una deliberata ambiguità nel protocollo, non definendo un numero nelle parole “finestra predefinita” per l’intervallo di dosaggio. La finestra di 19-42 giorni compare solo nella documentazione dell’EUA. Ciò mette in discussione il significato della parola “pre”. Quando si definisce una “finestra predefinita” se apparentemente è definita a posteriori? Anche in questo caso, la questione è spiegata in modo molto dettagliato nel nostro articolo.
Da dove provengono questi pazienti? Un altro ricercatore di dati ha gentilmente mappato i nostri 170 pazienti nei diversi siti di sperimentazione. Ci si sarebbe aspettati un contributo maggiore ai 170 dalle zone più densamente popolate degli Stati Uniti, trattandosi di una malattia altamente trasmissibile. L’Argentina ha contribuito con 36 casi ai 170.
Abbiamo trovato anche 6 coppie di numeri sequenziali nel nostro elenco. In un vero studio randomizzato controllato, ogni paziente dovrebbe avere le stesse opportunità di raggiungere l’endpoint dello studio. Invitiamo i matematici a calcolare la probabilità che 6 coppie di numeri sequenziali compaiano in un elenco di 170 persone da una popolazione potenziale di circa 37.000 (popolazione finale idonea all’analisi) in un vero campione casuale.
Dopo la pubblicazione dell’articolo iniziale, abbiamo analizzato il tasso di accumulo della popolazione 170 in relazione alla data di interruzione dei dati del 14 novembre 2020. Si tratta di un’analisi approssimativa, poiché la data di diagnosi non è stata documentata in modo uniforme. A volte, ho preso la data di prelievo del tampone come proxy per la data di diagnosi.
Per comprendere questo problema nel suo contesto, dobbiamo familiarizzare con il piano di analisi che Pfizer ha definito nel protocollo, prestando particolare attenzione alle soglie per l’analisi ad interim, nonché ai limiti di efficacia e inutilità stabiliti. Ad esempio, se a 54 soggetti vaccinati fosse stata diagnosticata la Covid su 164 pazienti della popolazione valutabile, il farmaco non sarebbe stato dichiarato efficace nel prevenire l’infezione.
Con la nostra analisi di cumulo, ci si chiede quando sia stata fatta l’analisi ad interim. Perché il farmaco non è stato dichiarato efficace quando più di 62 casi eleggibili per l’endpoint dello studio sarebbero stati accumulati approssimativamente nell’ultima settimana di ottobre 2020? Il limite per la inutilità del farmaco a questo punto era avere più di 15 vaccinati nella popolazione eleggibile per l’endpoint.
Nella documentazione dell’EUA, si afferma che la data di cut-off dei dati per la prima analisi ad interim sull’efficacia era il 4 novembre 2020, quando si erano accumulati un totale di 94 casi COVID-19 confermati. Abbiamo calcolato che al 4 novembre 2020 sarebbero stati registrati circa 112 casi. Gli sperimentatori hanno dichiarato pubblicamente di non essere in grado di effettuare la prima analisi ad interim prevista con l’arruolamento di 32 casi idonei. Inoltre, pubblicamente, la prima analisi intermedia è stata effettuata il 4 novembre 2020. L’analisi ad interim non è stata fatta prima? Perché?
C’è una storia in quelli che non sono stati inseriti nei 170? Il team dati di DailyClout.io ha analizzato i pazienti esclusi dallo studio.
Combinando i due dati, insieme ad alcuni eventi importanti nella timeline, possiamo vedere che prima dell’emissione dell’EUA, un numero sproporzionato di pazienti vaccinati è stato escluso dallo studio. Come minimo, dobbiamo avere accesso alle cartelle cliniche dei pazienti esclusi. Il picco più grande che vediamo nel grafico mostra 181 (0,9%) di pazienti esclusi dal gruppo del vaccino lunedì 16 novembre 2020, subito dopo la data di chiusura dei dati del 14 novembre 2020. Nel grafico che segue, mostriamo anche le esclusioni nello studio rispetto alla tempistica di arruolamento della popolazione di 170 pazienti.
Il TGA era a conoscenza delle anomalie identificate nei 170 pazienti che erano alla base della dichiarazione di efficacia nell’EUA? Come anestesista che è stato licenziato a causa dell’obbligo del vaccino Covid-19, mi sembra ancora più assurdo che la popolazione di pazienti per cui mi è stato tolto il lavoro non abbia nemmeno ricevuto la dose corretta del farmaco in sperimentazione. Con la nostra analisi, almeno 7-9 pazienti non dovrebbero far parte dell’analisi di efficacia finale su cui basare l’approvazione di questo farmaco. Questo porterebbe il farmaco al di sotto della soglia finale di 164 casi ammissibili.
La base su cui è stata rilasciata l’EUA deve essere rivista. Molte norme scientifiche sono cadute in questa pandemia, e la conduzione degli studi clinici è una di queste…
Note:
1 Polack, F. P., Thomas, S. J., Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., . . . Gruber, W. C. (2020). Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. New England Journal of Medicine, 383(27), 2603–2615. https://doi.org/10.1056/nejmoa2034577
2 Principles of Epidemiology | Lesson 3 – Section 6. (n.d.). Retrieved from https://www.cdc.gov/csels/dsepd/ss1978/lesson3/section6.html
3 Kunadhasan, J., Clark, E., & Flowers, C. (2022, October 21). Report 42: Pfizer’s EUA Granted Based on Fewer Than 0.4% of Clinical Trial Participants. FDA Ignored Disqualifying Protocol Deviations to Grant EUA. Retrieved from https://dailyclout.io/report-41-the-170-clinical-trial-participants-who-changed-the-world-pfizer-ignored-protocol-deviations-to-obtain-emergency-use-authorization-for-its-covid-19-mrna-vaccine/
4 Kunadhasan, J., Clark, E., & Flowers, C. (2022, October 21). Report 42: Pfizer’s EUA Granted Based on Fewer Than 0.4% of Clinical Trial Participants. FDA Ignored Disqualifying Protocol Deviations to Grant EUA. Retrieved from https://dailyclout.io/report-41-the-170-clinical-trial-participants-who-changed-the-world-pfizer-ignored-protocol-deviations-to-obtain-emergency-use-authorization-for-its-covid-19-mrna-vaccine/
5 125742_S1_M5_5351_c4591001-interim-mth6-protocol.pdf. (n.d.). Retrieved from https://phmpt.org/wp-content/uploads/2022/03/125742_S1_M5_5351_c4591001-interim-mth6-protocol.pdf
6 Mulligan, M. J., Lyke, K. E., Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., . . . Jansen, K. U. (2020). Phase I/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults. Nature, 586(7830), 589–593. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2639-4
7 Lovelace, B., Jr. (2020, September 4). Pfizer CEO confirms late-stage coronavirus vaccine trial may have results in October. Retrieved from https://www.cnbc.com/2020/09/03/pfizer-ceo-confirms-coronavirus-vaccine-trial-may-have-results-in-october.html
8 Pfizer CEO pushes back against Trump claim on vaccine timing. (2020, October 2). Retrieved from https://apnews.com/article/election-2020-virus-outbreak-donald-trump-business-elections-bba3859d8465c309311bb911af33780f
9 Gruber, M. F. (2020, December 11). EUA Decision Memorandum. Retrieved from https://www.fda.gov/media/144416/download
